Revista de leucemia
Acceso abierto
ISSN: 2329-6917
ISSN: 2329-6917
Timothy J Brown, Aileen M. García, Lindsey N Kissinger, Sriram S Shanmugavelandy, Xujung Wang1, Myles C Cabot, Mark Kester, David F Claxton1 y Brian M Barth
Los enfoques novedosos para mejorar la eficacia de la terapia basada en ceramida son de interés para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA). La ceramida es un esfingolípido bioactivo que se ha establecido durante mucho tiempo como inductor de la apoptosis. Hemos sido pioneros en el esfuerzo por desarrollar nanoliposomal C6-ceramide (Lip-C6) como un tratamiento contra el cáncer y recientemente nos hemos involucrado en esfuerzos para mejorar su eficacia terapéutica. El catabolismo de la ceramida por la ceramidasa ácida y, posteriormente, la esfingosina quinasa 1 produce el metabolito oncogénico esfingosina-1-fosfato (S1P). Por lo tanto, en el presente estudio planteamos la hipótesis de que la orientación de esta vía metabólica con el inhibidor de la esfingosina quinasa 1 safingol aumentaría la eficacia anti-AML de Lip-C6. Generamos y evaluamos nanoliposomas que encapsulan safingol (Lip-Saf), en combinación con Lip-C6 utilizando líneas celulares de AML y muestras primarias de pacientes con AML. Esta combinación ejerció una eficacia terapéutica sinérgica usando células HL-60 y KG-1, y una eficacia aditiva usando células HL-60/VCR. Por el contrario, la combinación de Lip-C6 y Lip-Saf produjo un efecto antagónico utilizando la línea celular murina AML C1498 y este efecto se correlacionó con un aumento de la autofagia como un potente mecanismo de supervivencia de la leucemia. Curiosamente, al usar un inhibidor de la glicosilación de ceramida, el tamoxifeno nanoliposomal, observamos una eficacia anti-AML sinérgica usando la línea celular C1498, lo que demuestra que las manipulaciones únicas del metabolismo de la ceramida pueden ser frecuentes en diferentes AML. Por último, evaluamos muestras de AML de pacientes primarios de pronóstico favorable y de pronóstico desfavorable y observamos la eficacia combinatoria de Lip-C6 y Lip-Saf. Esto se reflejó en una disminución de la autofagia y un aumento concomitante de la apoptosis, así como en la capacidad de bloquear la capacidad de formación de colonias. En conjunto, estos resultados demostraron que la eficacia de Lip-C6 como terapia experimental contra la LMA puede mejorarse drásticamente mediante la combinación con inhibidores del metabolismo de las ceramidas.